Identifiquen els mecanismes que expliquen la resistència a la immunoteràpia en càncer de fetge

Un estudi liderat per l’Hospital Clínic-IDIBAPS ha identificat les característiques moleculars associades a la resposta o resistència al tractament amb immunoteràpia del càncer de fetge més comú (el carcicoma hepatocel·lular). Els resultats de l’estudi, publicat a la revista Journal of Hepatology, obren la porta a poder realitzar una teràpia més dirigida i a dissenyar noves estratègies terapèutiques més efectives per als pacients resistents a aquests tractaments, que són el 70%, cosa que podria allargar la seva supervivència.

El 2020 es va establir que la combinació d’atezolizumab i bevacizumab, un anticòs que activa el sistema immunitari i un antiangiogènic, respectivament, eren el tractament de referència del carcinoma hepatocel·lular, el càncer de fetge més comú. Aquesta combinació de fàrmacs va demostrar millorar la supervivència dels pacients en estadis avançats de la malaltia, passant de ser de 14 mesos de mitjana a 19 mesos. Tanmateix, només el 30% dels pacients tractat responen al tractament. Per tant, es considera crucial comprendre els mecanismes moleculars que determinen per què el tractament és eficaç en uns pacients, mentre que d’altres presenten resistència.

En aquest estudi liderat per l’equip de Josep M Llovet del Clínic-IDIBAPS, juntament amb l’hospital UZ Leuven de Bèlgica, on hi han participat 10 centres europeus, van identificar la presència de subpoblacions immunitàries identificades a través d’anàlisis de cèl·lula única (single-cell RNA seq) en 320 pacients de carcinoma hepatocel·lular tractats amb la combinació de fàrmacs. Aquesta anàlisi en profunditat va permetre identificar les característiques moleculars associades a la resposta o a la resistència al tractament.

“Aquests descobriments ens ajudaran a avançar en l’oncologia de precisió, i a identificar i administrar la immunoteràpia combinada només als pacients amb més probabilitat de beneficiar-se’n. A més, ens poden guiar en el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per superar la resistència en aquells pacients que no responen al tractament”, explica Llovet, que és el cap del grup de Recerca translacional en oncologia hepàtica de l’IDIBAPS, a més de catedràtic de Medicina de la UB, professor ICREA i catedràtic de Medicina a l’Icahn School of Medicine del Mount Sinai.

“El nostre estudi distingeix dos grups entre els pacients que sí que responen a la combinació d’atezolizumab i bevacizumab: un amb infiltrat de cèl·lules immunitàries en el tumor, i l’altre, que respon a anti-antiogènics. Així mateix, descriu les característiques moleculars de resistència en els pacients que no hi responen”, indica Marta Piqué-Gili, investigadora predoctoral del Clínic-IDIBAPS i primera autora de l’article.

L’estudi divideix els pacients que es beneficien del tractament en immunocompetents, els quals presenten un microambient tumoral inflamat; i, en dirigits per angiogènesi, els quals no mostren trets immunitaris distintius i podrien ser més susceptibles al bloqueig de la formació de vasos sanguinis en el tumor. Ambdós grups tenen una supervivència superior als 30 mesos.

A més, el treball defineix dos mecanismes de resistència primària a la combinació de fàrmacs: un relacionat amb l’activació de les cèl·lules immunitàries mieloides immunosupressores, i l’altre, relacionat amb l’activació de les vies de senyalització de Notch i TGF-ß. Independentment del mecanisme que utilitzin els tumors per evitar l’acció del tractament, aquests pacients presenten una supervivència mediana d’11 mesos.

“Conèixer els mecanismes moleculars que confereixen resistència al tractament o que ajuden al fet que aquest funcioni és el primer pas per poder dissenyar noves estratègies terapèutiques més eficients de les quals se’n puguin beneficiar el màxim nombre de persones possible”, conclou Llovet.